Moby-Dick se déroule au XIXe siècle et raconte l'odyssée du Pequod, un navire baleinier commandé par le capitaine Achab, un homme possédé par une obsession dévorante : se venger de Moby Dick, une gigantesque baleine blanche qui lui a arraché la jambe lors d'une précédente expédition.

Le roman s'ouvre sur Ismaël, le narrateur, qui, las de sa vie à terre, décide de s'engager sur un baleinier. Il quitte Manhattan pour se rendre à New Bedford, un port animé connu pour ses activités baleinières. Là, Ismaël fait la connaissance de Queequeg, un harponneur à l'allure effrayante mais au cœur généreux, originaire d'une île lointaine des mers du Sud. Queequeg, malgré son apparence redoutable et ses coutumes étranges, se lie d'amitié avec Ismaël, et tous deux décident de s'engager ensemble sur le même navire.

Leur voyage les mène à Nantucket, la capitale baleinière du monde, où ils réussissent à se faire embaucher à bord du Pequod. Le navire appartient aux capitaines Peleg et Bildad, deux vieux marins aguerris qui gèrent les affaires du navire mais laissent le commandement en mer au mystérieux capitaine Achab, qu'Ismaël et Queequeg n'ont pas encore eu l'occasion de rencontrer.

Avant leur départ, un personnage énigmatique du nom d'Elijah les aborde et les met en garde contre Achab, suggérant que ce capitaine est un homme dangereux et imprévisible. Cette rencontre étrange jette une ombre inquiétante sur leur expédition imminente, laissant présager les périls qui les attendent en mer sous la direction de cet homme obsédé.

Le décor est ainsi planté pour une aventure où les thèmes de l'obsession, de la vengeance et de la lutte entre l'homme et la nature prendront une place centrale, alors qu'Ismaël et Queequeg se préparent à embarquer sur le Pequod et à affronter l'inconnu.

Le jour de Noël, le Pequod quitte le port de Nantucket, chargé de provisions pour un voyage de trois ans destiné à la chasse à la baleine. Malgré le départ du navire, le capitaine Achab reste reclus dans sa cabine, laissant la gestion du navire entre les mains des trois officiers principaux : Starbuck, le premier compagnon, Stubb, le deuxième compagnon, et Flask, le troisième compagnon. Ces hommes expérimentés assurent le bon fonctionnement du Pequod, maintenant la discipline et guidant l'équipage dans les tâches quotidiennes.

Après un certain temps en mer, Achab émerge enfin de sa cabine, permettant à Ismaël de voir pour la première fois ce personnage énigmatique. Achab est un homme marqué par la vie, le visage ravagé par des cicatrices profondes et, plus impressionnant encore, une jambe remplacée par un os de baleine. Cette image d'un homme mutilé mais résolu laisse une impression indélébile sur Ismaël et l'équipage.

Peu après, Achab révèle la véritable raison de ce voyage : il ne s'agit pas simplement de chasser les cachalots pour le profit, mais de traquer un cachalot en particulier, Moby Dick, pour se venger. La haine d'Achab pour la baleine blanche, responsable de la perte de sa jambe, est si intense qu'il promet une récompense inédite. Achab cloue une pièce d'or au mât du navire, annonçant que celui qui apercevra Moby Dick la gagnera. L'équipage, à l'exception de Starbuck, le premier compagnon, embrasse cette quête de vengeance avec enthousiasme, hypnotisé par l'idée de l'or et la passion vengeresse d'Achab.

Bien que le Pequod compte officiellement trois compagnons, chacun responsable de l'un des petits bateaux à baleines utilisés pour la chasse rapprochée, un autre élément du plan d'Achab se révèle. Lorsqu'une baleine est enfin aperçue, l'équipage découvre que le capitaine Achab a préparé son propre baleinier secret, dirigé par le mystérieux et inquiétant Fedallah. Fedallah, dont l'apparence sombre et le comportement sinistre ajoutent une aura de mystère et de danger, est à la tête d'un équipage particulier, fidèle uniquement à Achab.

Ce bateau spécial est également équipé pour répondre aux besoins uniques d'Achab, avec des aménagements spécifiques pour sa jambe d'os de baleine. Cette révélation souligne l'intensité de l'obsession d'Achab et la détermination fanatique qui guide chaque aspect de ce voyage. L'équipage du Pequod se retrouve ainsi plongé dans une quête où la vengeance prend le pas sur la raison, avec des conséquences qui s'annoncent de plus en plus dangereuses.

Le Pequod poursuit sa route à travers les vastes étendues de l'océan, chassant les cachalots qu'ils rencontrent sur leur chemin et engageant de temps en temps des échanges avec d'autres navires baleiniers. À chaque rencontre avec un autre bateau, le capitaine Achab pose invariablement la même question : a-t-on vu Moby Dick, la baleine blanche ? Si le navire ne rapporte aucune nouvelle de la baleine, Achab reprend son chemin sans perdre de temps. Cependant, lorsque des informations sont disponibles, il les écoute attentivement avant de poursuivre sa quête obsessionnelle.

Au cours du voyage, Queequeg tombe gravement malade et, persuadé qu'il est sur le point de mourir, il fait construire un cercueil pour lui-même. Cependant, contre toute attente, il se rétablit, et son cercueil est astucieusement transformé en bouée de sauvetage, une modification qui s'avérera cruciale plus tard dans l'histoire.

Pendant ce temps, la tension entre Achab et Starbuck, le premier compagnon, continue de croître. Starbuck considère la quête d'Achab comme une entreprise blasphématoire et insensée, remettant en question la rationalité et la moralité de cette poursuite destructrice. Cette animosité entre les deux hommes atteint finalement un point culminant, aboutissant à une confrontation directe, bien que l'autorité d'Achab reste incontestée.

L'obsession d'Achab touche à sa fin lorsqu'ils rencontrent un navire qui a récemment croisé Moby Dick. Peu après, Achab lui-même aperçoit la fameuse baleine blanche à l'horizon. Immédiatement, les bateaux sont abaissés, et la chasse à Moby Dick commence. Pendant trois jours, l'équipage du Pequod se lance dans une bataille acharnée contre le cachalot légendaire. Moby Dick, farouche et presque invincible, détruit les baleiniers un par un, se révélant d'une puissance redoutable.

Le troisième jour, lors de la confrontation finale, Moby Dick attaque directement le Pequod, provoquant son naufrage. Dans ce dernier affrontement tragique, la baleine blanche tue Achab, mettant ainsi fin à sa quête de vengeance. Le navire sombre dans les profondeurs de l'océan, emportant avec lui la plupart de l'équipage.

Ismaël, le seul survivant de cette tragédie, parvient à flotter sur le cercueil de Queequeg, transformé en bouée de sauvetage. Après un temps indéterminé à dériver, il est finalement secouru par un navire de passage. Seul témoin restant de cette odyssée fatale, Ismaël survit pour raconter l'histoire de l'obsession dévorante d'Achab, de la puissance indomptable de Moby Dick, et du destin tragique du Pequod.