Sur la route commence durant l'hiver 1947, lorsque Sal Paradise, un jeune écrivain en quête d'inspiration, fait la rencontre de Dean Moriarty, un jeune rebelle charismatique et débordant d'énergie. Dean, nouvellement arrivé à New York, aspire à devenir écrivain et à explorer la vie sous toutes ses formes. Dès leur première rencontre, Sal est immédiatement fasciné par Dean, qui incarne pour lui une passion sauvage et une soif insatiable de vivre. Ensemble, ils forment un duo inséparable qui, au fil des années, parcourt l'Amérique à la recherche d'aventures, de nouvelles expériences, et d'une compréhension plus profonde du sens de la vie.

À l'été 1947, après que Dean soit parti pour Denver, Sal décide de se lancer dans son premier voyage en auto-stop de New York à Denver pour retrouver Dean et d'autres amis. Cependant, le début de son périple est loin d'être idéal. Au lieu de se diriger directement vers l'ouest, Sal prend une mauvaise direction et se retrouve sur des routes désertes, loin de la destination qu'il vise. Rapidement déçu et désillusionné par ce départ malchanceux, il se retrouve à court d'argent et doit finalement acheter un billet de bus pour Chicago, sacrifiant ainsi presque toutes ses économies.

Depuis Chicago, Sal reprend son voyage en auto-stop, avec plus de succès cette fois-ci. En chemin, il commence à rencontrer d'autres voyageurs, des âmes errantes comme lui qui cherchent la liberté sur la route. Bien qu'il soit encore naïf et nouveau dans ce mode de vie, Sal se montre généreux envers ses compagnons de voyage, partageant volontiers ses maigres ressources en achetant des repas, de l'alcool et des cigarettes en échange de leur compagnie. Cependant, ses nouveaux "amis" ne sont pas toujours fiables. Il croise Eddie, qui profite de sa bonté en lui volant sa chemise en laine ; Montana Slim, un personnage douteux qui prend tout ce que Sal lui offre sans jamais rendre la pareille ; et Mississippi Gene, un auto-stoppeur plus âgé et expérimenté, qui voyage avec un jeune garçon en difficulté dont il a pris la responsabilité.

Malgré les déceptions et les difficultés rencontrées sur la route, Sal commence à apprécier la liberté qu'elle offre. Le vaste paysage américain, les rencontres imprévues, et l'idée d'un avenir incertain mais plein de possibilités le séduisent. Pourtant, au fond de lui, il reste impatient d'atteindre Denver et de retrouver Dean et ses amis, espérant que la rencontre avec eux comblera son désir d'aventure et de découverte, tout en lui apportant un nouveau sens à sa vie.

Lorsque Sal arrive à Denver, il découvre rapidement que ses amis se sont divisés en deux groupes distincts, une séparation qui semble refléter leurs origines socio-économiques. D'un côté, il y a ceux qui viennent de familles aisées, bénéficiant d'une certaine stabilité financière. De l'autre, se trouvent ceux issus de milieux plus troublés, un groupe auquel appartiennent Dean Moriarty et Carlo Marx, des figures emblématiques du mouvement "Beat". Bien que Sal soit initialement associé au groupe des "bien aisés" et qu'il profite d'une excursion agréable avec eux dans les montagnes, il ressent une attirance irrésistible pour Dean et le mode de vie Beat, qui incarne pour lui l'esprit de liberté, de rébellion et de quête existentielle qu'il recherche.

Cependant, après une brève fête à Denver où il retrouve ses amis, Sal ne peut ignorer l'appel de l'aventure. Poussé par son désir d'explorer plus loin et de vivre de nouvelles expériences, il poursuit son voyage vers l'ouest, en direction de San Francisco, où il prévoit de rendre visite à un ancien camarade de l'école préparatoire, Remi Boncoeur. À San Francisco, Sal accepte un emploi temporaire comme agent de sécurité, un travail monotone qui consiste à surveiller les soldats lorsqu'ils entrent et sortent d'une base militaire. Ce travail lui permet de subsister, mais il ne correspond en rien à la vie de liberté et de découverte qu'il aspire à mener.

Pendant ce séjour, Sal et Remi vivent une existence marginale, se livrant à de petites combines, volant et buvant pour échapper à la monotonie de leur travail. Bien que cette vie soit éloignée des idéaux qu'il poursuit, Sal s'y plonge temporairement, cherchant à tirer quelque satisfaction des plaisirs immédiats et des excès qu'elle offre.

Toutefois, l'insatisfaction de Sal grandit rapidement. Il ressent à nouveau ce qu'il appelle "la démangeaison de la route" – ce besoin irrépressible de partir, de chercher autre chose, de fuir l'immobilité. C'est à ce moment qu'il rencontre Terry, une travailleuse migrante mexicaine. Sal tombe amoureux de Terry, et ensemble, ils décident de "jouer à la maison", tentant de mener une vie simple et paisible en Californie. Ils imaginent un avenir où ils pourraient s'établir, construire une vie stable loin des agitations de la route.

Mais, comme cela se produit souvent avec Sal, ce rêve de stabilité s'effondre rapidement. Le froid de l'hiver approche, et avec lui, la réalité de leurs circonstances précaires devient impossible à ignorer. Incapable de supporter la vie qu'il a tenté de construire, et toujours hanté par son besoin de mouvement, Sal décide finalement de quitter Terry. Il prend la route une fois de plus, cette fois-ci en direction de New York, seul, retournant à sa ville d'origine, mais sans avoir trouvé les réponses qu'il cherchait. Ce départ marque une nouvelle étape dans son voyage, symbolisant l'impossibilité pour Sal de s'ancrer quelque part, toujours en quête d'une liberté insaisissable et d'un sens plus profond à donner à sa vie.

Un an plus tard, pendant la période de Noël, Sal et Dean se retrouvent à nouveau lorsque Dean arrive de manière inattendue à la porte de la famille de Sal en Virginie. Dean n'est pas seul : il est accompagné de Marylou, une ancienne flamme, et d'Ed Dunkel, un autre ami vagabond. Le groupe est en pleine escapade à travers le pays. Ed Dunkel, cependant, a laissé derrière lui sa femme, Galatea, dans un hôtel en cours de route, abandonnant toute responsabilité dans sa quête de liberté et d'aventure. Lorsque Dean propose à Sal de les rejoindre pour un autre voyage vers l'ouest, Sal, toujours en quête d'expériences nouvelles et de liberté, accepte sans hésitation.

Cette fois, leur destination est la maison d'un ami et mentor, Old Bull Lee, un personnage excentrique et une figure emblématique du mode de vie "Beat". Le groupe traverse le pays à grande vitesse, ignorant délibérément les lois de la route et les limites de vitesse. L'irresponsabilité de leur conduite les rattrape lorsqu'ils reçoivent une contravention pour excès de vitesse, ce qui ampute leur budget de voyage déjà limité. Néanmoins, ils ne se laissent pas décourager par ce revers et continuent leur périple, volant tout ce dont ils ont besoin pour financer leur voyage lorsqu'ils manquent d'argent.

Arrivés chez Old Bull Lee, à la Nouvelle-Orléans, ils se plongent dans un monde de débauche et d'excès, alimenté par l'alcool et les drogues. Le séjour chez Bull Lee représente pour eux une immersion totale dans le mode de vie "Beat", un mode de vie marqué par l'expérimentation, l'anticonformisme, et une défiance profonde envers l'autorité et le gouvernement. Bull Lee, avec ses inventions étranges et ses théories du complot, incarne cette culture alternative. Pendant ce temps, Ed Dunkel retrouve finalement Galatea, ce qui met fin à l'une des intrigues secondaires du groupe.

Après avoir passé un certain temps chez Old Bull Lee, Dean, Marylou et Sal décident de poursuivre leur voyage, cette fois vers San Francisco. Leur relation est complexe et volatile, chacun cherchant à satisfaire ses propres désirs tout en naviguant dans les tensions émotionnelles au sein du groupe. À San Francisco, Sal et Marylou tentent de raviver leur ancienne romance, espérant susciter la jalousie de Dean. Cependant, comme souvent avec Dean, il ne réagit pas de la manière attendue. Au lieu de se laisser affecter, Dean les abandonne soudainement et retourne chez sa nouvelle petite amie, Camille, laissant Sal et Marylou seuls et déconcertés, bien que pas véritablement surpris par son comportement.

Cet épisode met en lumière les dynamiques instables et souvent égoïstes qui régissent les relations au sein du groupe. Les personnages, malgré leur quête de liberté et d'expression individuelle, sont souvent en proie à des sentiments de solitude et d'abandon. Dean, en particulier, incarne la figure de l'anti-héros, toujours en mouvement, incapable de se fixer, et laissant derrière lui une traînée de relations brisées et de rêves inachevés. Pour Sal, cette expérience est une autre étape dans son voyage incessant à la recherche de sens, une quête qui le conduit de plus en plus loin sur la route, à la poursuite d'une liberté insaisissable.

Quelques mois plus tard, Sal retourne à Denver, où il tente de s'installer dans une routine plus stable en prenant un emploi dans un marché aux fruits. Cependant, cette nouvelle vie, bien que sécurisante, commence rapidement à l'ennuyer. Sal, habitué à l'excitation et à la liberté de la route, trouve difficile de se contenter d'une existence "carrée" et monotone. C'est alors qu'il ressent à nouveau l'appel de l'aventure. Ne pouvant plus supporter cette vie tranquille, il se rend à San Francisco pour retrouver Dean, toujours en quête de nouvelles expériences.

Dean, fidèle à son esprit libre et imprévisible, est prêt pour une nouvelle aventure. Ensemble, ils décident de retourner à New York, laissant derrière eux une Camille dévastée par le départ de Dean. Malgré sa douleur, ni Dean ni Sal ne semblent se soucier des sentiments qu'ils laissent dans leur sillage, focalisés uniquement sur leur désir insatiable de mouvement et de découverte. À New York, ils s'installent brièvement dans une maison appartenant à Frankie, un ami de Sal, où ils continuent à faire la fête et à vivre sans se soucier des conséquences.

Cherchant une nouvelle manière de voyager, Sal et Dean acceptent un travail qui consiste à transporter une toute nouvelle Cadillac pour le compte d'un homme jusqu'à Chicago. Ce voyage, qui aurait dû être simple, se transforme rapidement en une aventure dangereuse. Dean, de plus en plus imprudent et téméraire, conduit la voiture avec une insouciance totale, ignorant les risques et les conséquences. Le voyage met presque la voiture en pièces, illustrant la dégradation de Dean, dont le comportement devient de plus en plus imprévisible et autodestructeur. Sa main bandée, blessée lors d'un combat avec Marylou, est un signe physique de l'intensité et du chaos croissant de sa vie.

Après avoir réussi à livrer la Cadillac à Chicago, le duo retourne à New York. Dean, désormais père d'un autre enfant avec Camille, est devenu encore plus irresponsable, se souciant de moins en moins de ses responsabilités familiales. La naissance de son bébé avec Camille semble à peine l'affecter, car il continue à se lancer dans des aventures égoïstes, toujours à la recherche d'une liberté qui semble de plus en plus illusoire. Pour Sal, ce voyage renforce encore son lien complexe avec Dean, un mélange d'admiration et de désillusion alors qu'il voit son ami plonger de plus en plus profondément dans un mode de vie imprudent et destructeur.

Au printemps suivant, Sal et Dean entreprennent un dernier grand voyage à travers le pays, cette fois en direction du Mexique, un lieu qu'ils imaginent comme la Terre promise, un sanctuaire de liberté et d'aventure. Ils sont rejoints par Stan Shephard, un ami qui cherche à échapper à l'emprise d'un grand-père surprotecteur. Pour eux, le Mexique représente tout ce qu'ils ont toujours recherché : une liberté absolue, une culture vibrante, et une rupture complète avec les contraintes de la vie américaine.

Dès leur entrée au Mexique, ils ressentent une excitation et une énergie renouvelées. Leur voyage devient une véritable odyssée où chaque moment semble plus intense et plus libérateur que le précédent. Ils font la rencontre de Victor, un local qui incarne pour eux l'esprit libre du Mexique. Victor les initie à la marijuana et les conduit dans un bordel, où ils vivent une nuit de fête débridée, marquée par l'excès et l'abandon total.

Le lendemain, après une nuit d'excès, le groupe reprend la route en direction de Mexico. Ils traversent des paysages spectaculaires, passant par un village de montagne isolé, où ils se sentent en communion avec la nature sauvage environnante. Le Mexique semble incarner la liberté pure, une connexion profonde avec la terre, loin des contraintes de la civilisation moderne.

Cependant, l'aventure prend une tournure sombre lorsque Sal tombe gravement malade de la dysenterie. Affaibli et vulnérable, il se retrouve dans une situation désespérée, incapable de continuer le voyage. C'est alors que Dean, fidèle à son tempérament imprévisible et égoïste, abandonne Sal sans un mot, le laissant seul dans sa détresse. Cette trahison marque un tournant pour Sal. Il réalise finalement que Dean, malgré tout le charisme et l'énergie qu'il incarne, n'est en réalité qu'un "rat" - quelqu'un qui ne se soucie que de lui-même et de ses propres désirs, au détriment des autres.

Cette prise de conscience marque la fin de l'idéalisation de Dean par Sal. Après avoir retrouvé la santé, Sal retourne à New York, où il décide de se réinstaller dans une vie plus stable et tranquille. Il trouve un certain équilibre en se fiant à sa fiancée, Laura, et en s'engageant dans une vie qui contraste fortement avec les années de vagabondage aux côtés de Dean.

Quelques mois plus tard, Dean réapparaît dans la vie de Sal, mais les choses ont changé. Sal s'aperçoit qu'il a mûri, tandis que Dean est resté figé dans son mode de vie impulsif et destructeur. Là où autrefois l'énergie sauvage de Dean était une source d'inspiration et de fascination pour Sal, elle apparaît maintenant comme une force chaotique dont il a finalement pris ses distances. Sal comprend qu'il n'y a plus de place dans sa vie pour les excès et l'irresponsabilité de Dean. Ainsi, Sur la route se conclut par la reconnaissance de cette maturité nouvelle de Sal, et la fin d'une époque marquée par la quête incessante de liberté et de sens à travers des voyages sans fin.